События Dead Rising 3 развиваются в городе Лос Пердидос спустя 10 лет после Dead Rising 2, когда зомби-эпидемия стала столь масштабной, что угрожает всему человечеству. Игрок выступает в роли механика по имени Ник Рамос со странной татуировкой и загадочным прошлым. Он должен выбраться из города, кишащего тысячами зомби, до того, как по нему будет нанесен авиаудар. Но сделать это одному невозможно, так что парень присоединяется к группе выживших, сражающихся за свою жизнь в попытке сбежать из города.